I. Mercurialismo Metálico Crônico-A intoxicação por mercúrio elementar (Hg0) é uma doença persistente e incapacitante que altera o funcionamento do sistema nervoso central (SNC) e de outros órgãos. O Hg é um potente neurotóxico que determina aptose dos neurônios e lesa também outras células do encéfalo permanecendo depositado nos lissomas de várias estruturas do telencéfalo (córtex, hipocampo, núcleos da base), diencéfalo (tálamo e hipotálamo), mesencéfalo, metaencéfalo ( ponte e cerebelo), plexo coroides, epidídimo e parede dos vasos .Berlin1964, Cassano et al 1969, Takahata 1970 ,Placidi et al 1983, Warfvinge 1985, WHO1991, Moller- Madson1992,Clarkson & Magos 2006.

O Hg elementar e seus compostos determinam efeitos citotóxicos alterando o metabolismo de várias proteínas e enzimas e induzem a produção de radicais livres .Kark 1994,Kobal et al 2004,Clarkson & Magos 2006,Rooney 2007 . O Hg provoca também alterações persistentes imunológicas e neuroendócrinas. Estudos anatomopatológicos em indivíduos que apresentaram a intoxicação mostram que o mercúrio na forma iônica Hg2 permanece depositado nos neurônios de diversas estruturas do SNC por toda vida. Opitz et al 1996, Hargreaves et al 1988. A gravidade dos seus efeitos sobre a saúde aumenta quando ocorre alta exposição ambiental e na presença de suscetibilidade individual. WHO1991, Kark 1994,WHO2003.

A intoxicação crônica em decorrência à alta exposição aos vapores de Hg, mercúrio elementar, foi melhor descrita em países desenvolvidos, até a metade do século XX, em trabalhadores expostos aos ambientes insalubres de trabalho. Neal & Jones1938. Nestes países foram implantadas medidas rigorosas de prevenção à exposição ocupacional e, como conseqüência, as investigações sobre os efeitos do Hg passaram a ser realizadas apenas em populações com baixa exposição e em estudos ecológicos e experimentais. Echeverria 1995, Lucchini et al 2002 Lucchini et al 2003. A escassa tecnologia médica, no período de maior publicação destes estudos, fez com que muitos aspectos clínicos e fisiopatológicos do mercurialismo metálico não fossem abordados e continuassem ignorados.

Em outros países, poucos estudos e publicações tem sido realizadas embora o metal continue

sendo usado em larga escala e sem controle adequado nos processos de trabalho urbano-industriais como produção de lâmpadas, cloro-alcalis, equipamentos de mensuração e em serviços de saúde, particularmente em gabinetes odontológicos. Zavariz & Glina 1993, Faria 2003, Zachi et al 2007, Zachi et al 2008, Kim et al 2010.

A partir da segunda metade do século XX, numerosas investigações sobre o mercurialismo orgânico foram desenvolvidas na baia de Minamata no Japão, onde ocorreu situação epidêmica após elevado consumo de peixes e pescados contaminados pelo metilmercúrio proveniente de uma indústria de cloroalcalis. Estes estudos têm caracterizado as manifestações clínicas da intoxicação e destacado os exames mais adequados de avaliação de danos do SNC. Além disto, possibilitaram observar alterações anatomopatológicas e da reprodução humana decorrente do mercurialismo orgânico. Eto 1978, Harada M.1995, Eto 2000, Bertossi et al 2004, Ekino et al 2007, Laks 2010.

As intoxicações determinadas pelos dois tipos de Hg - orgânico e inorgânico- são semelhantes porque determinam danos ao SNC, efeitos patológicos de longo prazo e síndromes neurológicas e neuropsiquiátricas; contudo, ocorrem diferenças significativas importantes epidemiológicas, toxicológicas e clínicas. Takeuchi et al 1989, WHO 1991 ,Uchino et al 1995, Eto et al,1999, , Mendola et al 2002,WHO 2003 ,Faria (A) 2003, Sanfeliu et al 2007.

Os pacientes com mercurialismo metálico decorrente da exposição à vapores de Hg apresentam frequentemente uma síndrome neuropsiquiátrica persistente (SNPM), inicialmente chamada de eretismo, caracterizada por distúrbios psiquiátricos, cognitivos e neurológicos envolvendo a coordenação motora. WHO 1991, Bluhm et al 1992,O'Carroll 1995,WH0 2003, Faria 2003. A SNPM é frequentemente irreversível e incapacitante, caracterizando-se por mudança de personalidade e humor, irritabilidade, ansiedade, perda da auto-estima, depressão persistente, distúrbios acentuados da memória e do sono, cefaléia, dores e tremores dos membros e lábios. Os tremores e sangramentos de gengivas, frequentes no período da exposição, podem regredir com a evolução da doença. A ocorrência de manifestações psicóticas e síndromes epilépticas são observadas também em vários indivíduos. WHO 1991, Bluhm et al 1992,O'Carroll 1995 WH0 2003,Faria 2003, Rossini et al 2003. Os exames de SNC colaboram sobremaneira para a avaliação e seguimento dos pacientes com SNPM, como ocorre também com outra doença neurotoxicológica ocupacional, o mangânismo.Fitsanakis et al 2004,Shin et al 2007. Alguns pacientes com mercurialismo desenvolvem manifestações semelhantes às de síndromes neurológicas de caráter degenerativo como a Doença de Parkinson , esclerose múltipla e outras neuropatias. Brown 1964 , Ohlson & Hogstedt 1981,Adams et al 1983

A Organização das Nações Unidas (ONU) considera o Hg como um dos dez elementos químicos

que mais ameaçam a saúde humana e o meio ambiente. Em 19 de setembro de 2013 a ONU celebrou acordo global para reduzir o uso do mercúrio, com a participação de 140 países membros. Segundo a ONU “a exposição excessiva ao mercúrio pode afetar o sistema imunológico do homem e, ainda, provocar distúrbios psicológicos e digestivos, além de problemas cardiovasculares e respiratórios... o Hg determina efeitos nocivos para as populações humanas e em diferentes espécies, constatados em estudos ecológicos”.

Os efeitos diretos citóxicos e indiretos sobre o eixo neuro-endócrino e sistema imunológico do Hg levam ao aparecimento de síndromes secundárias no curso da evolução da doença. Pelletier et al 1988, Bencko 1990, Barregard 1994, Marek &Wocka-Marek1994 Colosio et al 1999, WHO 2003, Faria 2003, Pranjić et al 2003, Stern 2005,Silbergeld et al 2005, Pigatto et al 2010, Laks 2010, Fernandes Azevedo et al 2011, Vassallo et al 2011.

Varios autores observaram o aumento de mortalidade por mercurialismo crônico entre trabalhadores e também em animais. Letz et al 2000, Via CS et al 2003, Kobal 2004.Além disso, o Hg é um poluente persistente e seus efeitos a longo prazo demandam pesquisas multidisciplinares que permitirão uma melhor compreensão do seu papel de “disruptor neuroendócrino “ e na reprodução humana. Ernst & Lauritsen 1991,Wirth & Mijal 2010.

O Serviço de Saúde Ocupacional (SSO) do Instituto Central do HC (ICHC) da FMUSP vinculado à disciplina Medicina Social e do Trabalho do Departamento de Medicina Legal (MLS) iniciou o Programa de Atendimento aos Pacientes com Mercurialismo (PAM) em 1997.

No período de novembro de 1997 a março de 2013 foram registrados 330 trabalhadores da região da Grande São Paulo com mercurialismo metálico ocupacional que apresentam alterações psico-orgânica ou síndrome neuro-psiquiátrica (SNPM). O acompanhamento dos casos confirma que os pacientes apresentam persistência ou progressão do quadro clínico neuropsiquiátrico e ocorrência de elevada freqüência de síndromes secundárias relacionadas a alterações do sistema endócrino, imunológico, renal e cardiovascular.

Na maioria dos pacientes matriculados, a alta exposição à vapores de Hg ocorreu em três grandes indústrias de produção de lâmpadas no fim da década de 1980 e início de 1990. Foram também atendidos trabalhadores de indústrias de cloroálcalis e de equipamentos médicos, servidores hospitalares e dentistas do setor de serviços e também alguns garimpeiros da mineração de ouro provenientes de outros estados.

As altas exposições aos vapores de Hg foram observadas no ambiente de trabalho e nos exames de Hg urinário (HgU), dos trabalhadores em fiscalizações realizadas pelos órgãos responsáveis pelo controle dos locais de trabalho do Estado de São Paulo. A maioria dos trabalhadores atendidos apresentaram resultados de valores de HgU acima de 25ug, 100ug e mesmo 300ug/l,

no período da exposição ocupacional. Segundo varias instituições os valores de Hg no ar não devem ultrapassara 0.05 mg/m3 (NIOSH) 0.025 (ACGIH). Os valores de HgU na população não exposta deve ser inferior a 5ug/l ou 5ug/creatinina (MTB , ATSDR ).Vale a pena destacar que o HgU é unicamente um importante indicador de exposição ambiental mas não é um indicador de doença.

II. Protocolo do Programa de Atendimento ao Mercurialismo Metálico Crônico (PAM) do SSO/HCFMUSP: Diagnóstico das síndromes e seguimento.

O protocolo para o diagnóstico do Mercurialismo Metálico Crônico baseia-se em uma abordagem clínico-epidemiológica, feita através da aplicação de um questionário padronizado e de exames especializados que visam caracterizar os efeitos da intoxicação no SNC e em outros órgãos e funções que podem estar comprometidas pela ação do mercúrio.

II.1A. Anamnese Clínico-ocupacional: Questionário padronizado constituído de uma parte com questões fechadas e outra com questões abertas. Estas dirigidas para obtenção de informações complementares fornecidas pelos pacientes ou dados institucionais (arquivo anexo).

Histórico da Exposição Ocupacional: Informações detalhadas sobre o histórico dos empregos e das ocupações dos trabalhadores obtidas por meio da carteira profissional e com a descrição de quando e como ocorriam as exposições ao Hg. Registros dos valores de HgU durante o período da exposição ocupacional e afastamentos da atividade laboral decorrente do mercurialismo.

O tempo de exposição ocupacional em atividades de exposição ao Hg é um indicador relevante tendo em vista que as empresas frequentemente não solicitam as medidas do mercúrio urinário durante a exposição ocupacional como prevê a legislação. Frequentemente, não são pedidos exames de HgU para trabalhadores de produção de lâmpadas incandescentes que trabalharam em locais com alto risco de exposição próximos da produção de lâmpadas fluorescentes.

No SSO/HC, leva-se também em consideração os dados de fiscalização dos ambientes de

trabalho realizados por órgãos públicos - Delegacia Regional do Trabalho, Centro de Referência da Saúde do Trabalhador, CETESB, assim como processos conduzidos pelo Ministério Publico. Estas informações da fiscalização são encontradas principalmente em empresas nas quais ocorreram altas contaminações ambientais e dos trabalhadores, sendo que nas industrias de lâmpadas e de cloroalcalis ocorreram no inicio da década de 1990.

História Clínica: Visa relacionar o aparecimento e evolução dos sintomas do mercurialismo ocorridos durante e após a exposição ao Hg. O interrogatório sistemático dos aparelhos para investigação: sintomas neuropsiquiátricos (nervosismo, ansiedade, mudança de comportamento e humor, desmaios, distúrbio de sono, tremores, cefaleia, dores generalizadas, etc); aparelho digestivo (sangramento da gengiva e amolecimento dos dentes, colites); aparelho respiratório (pneumonias no curso da exposição); processos alérgicos e doenças renais. Os antecedentes médicos devem levantar a ocorrência de doenças prévias psiquiátricas, neurológicas, hipertensivas, endócrinas, imunológicas e osteoarticulares e exames e diagnósticos realizados anteriores. Hábitos referidos de consumo de peixe, álcool e tabaco. Exame Físico: avaliação de alterações de equilíbrio, tremores e medida de pressão arterial.

II.1B. Exames de avaliação do SNC:

- Avaliação neuropsicológica: É realizada uma bateria de testes que visa detectar a presença e a intensidade de distúrbios cognitivos, de coordenação motora e da esfera mental. Baseando-se numa revisão da equipe do SSO de 30 estudos sobre aplicação de Testes Neuropsicológicos (TNP) no mercurialismo metálico ocupacional, são realizados os seguintes testes: Escala Wechsler de Inteligência para Adultos (WAISIII) e Escala de Inteligência Wechsler de Memória (WMS-R), Teste de Aprendizagem auditivo verbal (Rey), perfil dos estados de humor (POMS), inventário de depressão (BECK) e Gooved Pegboard. Os testes devem ser aplicados por psicólogos com formação em neurociências. Faria et al 2013

- Exames de órgãos dos sentidos: Realização do exame oftalmológico e de Campo Visual (CV). A restrição do CV tem sido observada em mais de 65% dos casos com diagnóstico de mercurialismo elementar e orgânico em estudos de Minamata.Uchino et

al 1995. As alterações na exposição ao mercúrio elementar têm sido objeto de estudo do SSO, em parceria com a equipe da profa. Dora Ventura do Instituto de Psicologia. Barboni et al 2008.

- Exames de imagem: Ressonância Magnética de Encéfalo (RME) que pode revelar imagens de atrofias cerebral, cerebelar, de tronco encefálico e também depósito de metais em núcleo de base, tálamo e cerebelo. A Ressonância Magnética de Hipófise justifica-se pela elevada deposição do Hg na hipófise, e a possibilidade de efeitos neuro-endocrinos. A Perfusão Cerebral (SPECT) pode mostrar distúrbios funcionais em áreas relacionadas à funções cognitivas. Kark 1994,O' Carroll et al1995, Taber&Hurley 2008, Benz et al 2010 .

- Avaliação Odontológica: Sangramento de gengiva e amolecimento dos dentes frequentes quando da exposição ao mercúrio podem persistir, demandando uma adequada assistência odontológica.

- Sintomas relacionados aos órgãos reprodutivos: a) Queixa de impotência sexual- Os pacientes são encaminhados para urologista e equipe de reprodução; b) Menopausa precoce. Constata-se a necessidade de um protocolo dirigido para investigação de aspectos relacionados à reprodução.

- Dosagem de HgU - A dosagem de HgU é realizado no Instituto Adolfo Lutz, usado apenas como um indicador de exposição ambiental atual. O HgU não é um critério de diagnóstico de doença porque o Hg se deposita nos tecidos e não permanece circulando e não continua sendo eliminado na urina como ocorre no período de exposição. Assim, o HgU torna-se negativo após cessada a exposição.

- Atendimento Psiquiátrico: O exame psiquiátrico de rotina,visando caracterizar os sintomas psiquiátricos que são frequentemente persistentes: quadros depressivos e ansiolíticos, epilépticos, psicóticos, síndrome do pânico e alterações cognitivas.

II.2 Exames para o diagnóstico de síndromes associadas à SNPM: São realizadas avaliações de funções renais (proteinúria, hematúria, uréia e creatinina); tireoidianas (T3,T4 livre, TSH, TPO) e parâmetros imunológicos (imunoglobulinas Ig, FAN); hepáticas (enzimas hepáticas). Exame de colesterol, triglicérides, proteínas

(proteínas totais e eletroforese ) e hematológicas.

Entre as alterações observa-se: nefrites, glomerulonefrites, síndromes alérgicas, baixa e também imunodeficiência IgA, baixa ou elevação IgG, hipertensão arterial de difícil controle, alterações neurovasculares e tireodiopatias. Os pacientes com tais manifestações são encaminhados para os respectivos especialistas.

Vários pacientes apresentam síndromes digestivas como colites ulcerativas. Danos hepáticos ocorrem com freqüência na ausência de alcoolismo e hepatite. Os trabalhadores de indústria de cloroálcalis que estão expostos aos vapores de Hg na unidade de célula eletrolítica, também podem se expor ao cloreto de vinila, um importante hepatotóxico, produzido em outra unidade vizinha.

Os pacientes frequentemente apresentam sintomas de dores generalizadas crônicas e articulares que, em muitos casos, além do mercurialismo podem estar associadas à lesão por esforços repetitivos (LER), comum na linha de montagem da produção de lâmpadas.

II.3.Tratamento

O tratamento da SNPM tem sido sintomático principalmente relacionado aos problemas psiquiátricos, neurológicos e dores. Em aproximadamente 95% dos casos os pacientes necessitam de seguimento psiquiátrico contínuo. O tratamento psiquiátrico medicamentoso é de longo prazo e envolve o uso de diferentes tipos de drogas dirigidas para as síndromes relacionadas a ansiedade, depressão, manifestações psicóticas, síndromes epilépticas e do pânico. Psicoterapias de indivíduos e de grupo têm sido usadas. O tratamento com analgésicos nos quadros de dores são comuns juntamente com fisioterapias.

O tratamento com quelante, para a remoção da carga de Hg depositado, não é aconselhável nesta forma crônica, na qual já ocorreu a deposição do Hg nas estruturas do SNC. Primeiro porque as drogas existentes mobilizam apenas o Hg depositado nos tecidos periféricos, como o rim, e segundo, porque se conhece pouco sobre quais são as possíveis consequências desta mobilização para as funções do SNC atingidas pela deposição do Hg. Rooney 2007,Sears 2013.

Vários pacientes fazem uso de antioxidantes como vitaminas e castanha do Pará. Solicitou-se um estudo de ensaio clínico baseado no tratamento com antioxidantes ao Ministério da Saúde em 2003, o qual não teve desdobramento.

Tendo em vista as várias síndromes associadas à SNPM, os paciente necessitam de tratamentos adicionais relacionados aos distúrbios cardiovasculares, tireoidianos, renais, gastrointestinais, alérgicos, imunológicos, etc.

II.4. Seguimento dos pacientes: O Hg determina síndromes crônicas e persistentes que demandam reavaliações sistemáticas do profissional da área da toxicologia clínica e de várias especialidades.

Consulta do 1º Retorno: Primeiro, a avaliação clínica baseada nos resultados dos exames e no seguimento psiquiátrico. Logo, conforme as síndromes secundárias apresentadas, os indivíduos são encaminhados para as respectivas especialidades: endócrinas, neuroendócrinas, renais, cardiovasculares, imunológicas e alérgicas do HC/FMUSP ou do SUS.

Consultas anuais: avaliações sistemáticas em relação à evolução clínica da SNPM e síndromes associadas .

- Sintomatologia: o aparecimento ou intensificação de manifestações psicóticas e neurológicas e respostas aos tratamentos sintomáticos.

- Alterações dos exames de TNP, CV e de imagem do SNC.

- Avalia-se o surgimento e complicações das síndromes secundárias relacionadas às doenças endócrinas, particularmente tireoidiopatias, imunodeficiências, hipertensão arterial e nefropatias.

O SSO fornece, após exames, relatórios para fins de diagnóstico e de avaliação da evolução clínica dos casos. Os relatórios tem sido importantes para que os pacientes obtenham seus direitos sociais estabelecidos pela legislação brasileira.

III. Pesquisas

O PAM/SSO-HC pode colaborar para o avanço do conhecimento da intoxicação pelo Hg por meio de estudos epidemiológicos descritivos e do tipo caso-controle, a partir dos sintomas e sinais apresentados por mais de 300 pacientes com SNPM registrados no SSO. Estes estudos podem aprofundar a compreensão das características dos quadros clínicos

e a evolução das síndromes neuropsiquiátricas e secundárias decorrentes do mercurialismo. As informações clínico-ocupacionais, os exames de avaliação do SNC e das síndromes associadas estão sendo transferidas para um Banco de Dados e serão analisadas pelos especialistas em toxicologia ocupacional e pelos respectivos especialistas como objetivo de futuras publicações.

No momento estão previstos dois estudos do tipo caso-controle de alunas de cursos de pós-graduação do Instituto de Psicologia USP e FMUSP: A) “Avaliação Neuropsicológica e Estudo de Funções Visuais em Indivíduos Intoxicados por Vapor de Mercúrio” objeto de tese de mestrado da psicóloga Ana Luiza Vidal Milioni, sob orientação da Profa Dora Fix Ventura, do Departamento de Psicologia Experimental do Instituto de Psicologia da USP. B) O estudo “Mercurialismo Metálico Crônico e distúrbios tireoidiano” que tem como objetivo investigar efeitos tóxicos do mercúrio na função tireoidiana, alteração de hormônios livres e selenoenzimas. Esta pesquisa será desenvolvida pela Dra. Marcia Mello, médica do SSO/ICHC, sob orientação do Prof. Luiz Pereira, dentro do programa de pós-graduação do Departamento de Patologia.

Na bibliografia abaixo assinalamos com asterisco alguns trabalhos publicados tendo como referência os pacientes com mercurialismo registrados no PAM.

IV. Intercâmbio com outros órgãos Públicos

A divulgação do protocolo SSO/ICHC, que estabelece critérios de diagnóstico de mercurialismo, é importante para evitar a sub-notificação da doença. Seu reconhecimento colaborará para a adoção de condutas médicas adequadas por parte da rede de saúde: SUS, SESMT, INSS e Convênios Médicos. Tem sido discutido um programa de parceria no atendimento dos pacientes, treinamento de pessoal e desenvolvimento de estudos sobre o mercurialismo metálico entre PAM/HCFMUSP e a Secretária do Estado de São Paulo, através dos Centros de Referência Sanitária (CVS) e Centros de Referência de Saúde do Trabalhador (CRST) .

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